Gubitak Y hromozoma kod starijih muškaraca sve je rasprostranjeniji i sve se češće dovodi u vezu sa ozbiljnim bolestima, dovodeći u pitanje ranije pretpostavke da Y hromozom ima malo biološkog značaja izvan određivanja pola.
Gubitak Y hromozoma kod starijih muškaraca
Kako muškarci stare, neke njihove ćelije postepeno gube Y hromozom. Dugo su istraživači smatrali da ova promena nema veliki medicinski značaj, jer Y hromozom sadrži relativno mali broj gena izvan onih koji su odgovorni za muški razvoj.
Međutim, ta pretpostavka danas se sve više dovodi u pitanje. Poslednjih godina brojna istraživanja povezuju gubitak Y hromozoma sa različitim ozbiljnim bolestima koje pogađaju više organa, kao i sa povećanim rizikom od ranije smrti.
Savremeni genetički alati otkrili su da je gubitak Y hromozoma čest kod starijih muškaraca. Učestalost raste sa godinama: oko 40% muškaraca u šezdesetoj godini pokazuje znake gubitka Y hromozoma, dok taj procenat dostiže 57% u devedesetoj godini života. Izloženost štetnim faktorima iz okoline, poput pušenja i kontakta sa kancerogenim supstancama, dodatno povećava verovatnoću ove hromozomske promene.
Gubitak se ne dešava ravnomerno u celom organizmu. Pogađa samo određene ćelije, a kada jedna ćelija izgubi Y hromozom, sve njene potomačke ćelije takođe ga nemaju. Vremenom se stvara mozaični obrazac — mešavina ćelija koje zadržavaju Y i onih koje ga nemaju. U laboratorijskim eksperimentima pokazano je da ćelije bez Y hromozoma mogu da se dele brže od uobičajenih ćelija, što im potencijalno daje prednost u rastu u tkivima, pa čak i u tumorima.
Y hromozom je posebno sklon greškama tokom deobe ćelija — može ostati „zarobljen“ u maloj membranskoj vrećici koja se zatim gubi. Zbog toga se očekuje da će tkiva sa brzom ćelijskom deobom češće pokazivati gubitak Y hromozoma.
Zašto je važan gubitak „genetski siromašnog“ Y hromozoma?
Ljudski Y hromozom je neobičan i relativno mali, sa svega 51 genom koji kodira proteine (ne računajući višestruke kopije), u poređenju sa hiljadama gena na drugim hromozomima. On ima ključnu ulogu u određivanju pola i funkciji spermatozoida, ali se ranije smatralo da nema značajnije druge funkcije.
Y hromozom se često gubi kada se ćelije uzgajaju u laboratoriji. To je jedini hromozom koji može biti izgubljen, a da ćelija pritom preživi. To ukazuje da nijedna specifična funkcija koju kodiraju Y geni nije neophodna za osnovni rast i funkcionisanje ćelije.
Kod nekih vrsta torbara mužjaci odbacuju Y hromozom rano tokom razvoja, a u evoluciji se čini da Y postepeno nestaje. Kod sisara, Y hromozom se „smanjuje“ već oko 150 miliona godina i u pojedinim vrstama glodara je već izgubljen i zamenjen.
Zato bi se moglo pomisliti da gubitak Y hromozoma u tkivima kasno u životu ne predstavlja dramatičan događaj.
Povezanost gubitka Y hromozoma sa bolestima
Uprkos pretpostavljenoj „beznačajnosti“ za većinu ćelija, sve je više dokaza da je gubitak Y hromozoma povezan sa teškim zdravstvenim stanjima, uključujući kardiovaskularne i neurodegenerativne bolesti, kao i rak.
Učestalost gubitka Y u ćelijama bubrega povezana je sa bolestima bubrega.
Više studija ukazuje na vezu između gubitka Y i srčanih oboljenja. Jedno veliko istraživanje u Nemačkoj pokazalo je da muškarci stariji od 60 godina sa visokim stepenom gubitka Y hromozoma imaju povećan rizik od srčanog udara.
Gubitak Y povezan je i sa većom smrtnošću od kovida-19, što bi moglo delimično objasniti razliku u smrtnosti između polova. Kod obolelih od Alchajmerove bolesti pronađena je desetostruko veća učestalost gubitka Y hromozoma.
Brojne studije su dokumentovale povezanost gubitka Y sa različitim vrstama karcinoma kod muškaraca, kao i sa lošijim prognozama kod onih koji već boluju od raka. Gubitak Y hromozoma je čest i u samim ćelijama karcinoma, zajedno sa drugim hromozomskim anomalijama.
Da li gubitak Y uzrokuje bolest?
Utvrđivanje uzročno-posledične veze je složeno. Moguće je da bolesti dovode do gubitka Y hromozoma, ali i da neki treći faktor izaziva i jedno i drugo.
Čak i snažne statističke povezanosti ne dokazuju uzročnost. Na primer, veza sa bolestima bubrega ili srca mogla bi biti posledica ubrzane deobe ćelija tokom regeneracije organa.
Povezanost sa rakom mogla bi odražavati genetsku sklonost ka nestabilnosti genoma. Studije celokupnog genoma pokazuju da je učestalost gubitka Y oko jedne trećine genetski uslovljena i povezana sa oko 150 identifikovanih gena, uglavnom uključenih u regulaciju ćelijskog ciklusa i podložnost raku.
Ipak, jedno istraživanje na miševima ukazuje na direktan efekat. Naučnici su transplantirali krvne ćelije bez Y hromozoma u zračenjem tretirane miševe, koji su zatim pokazali povećanu učestalost starosnih patologija, uključujući slabiju funkciju srca i srčanu insuficijenciju.
Slično tome, gubitak Y u ćelijama karcinoma može direktno uticati na rast i malignost, verovatno doprinoseći razvoju melanoma oka, koji je češći kod muškaraca.
Uloga Y hromozoma u telesnim ćelijama
Klinički efekti gubitka Y hromozoma ukazuju da on ipak ima važne funkcije u telesnim ćelijama. Ali kako, s obzirom na mali broj gena koje nosi?
SRY gen, odgovoran za određivanje muškog pola, široko je izražen u organizmu. Međutim, jedini poznati efekat njegove aktivnosti u mozgu povezan je sa Parkinsonovom bolešću. Četiri gena neophodna za proizvodnju spermatozoida aktivna su isključivo u testisima.
Od preostalih 46 gena na Y hromozomu, nekoliko je široko aktivno i ima suštinsku ulogu u regulaciji aktivnosti drugih gena. Neki od njih su poznati supresori tumora.
Svi ti geni imaju kopije na X hromozomu, tako da i muškarci i žene poseduju po dve kopije. Moguće je da odsustvo druge kopije u ćelijama bez Y hromozoma dovodi do poremećaja regulacije.
Pored gena koji kodiraju proteine, Y hromozom sadrži i brojne nekodirajuće gene. Oni se prepisuju u RNK molekule, ali se ne prevode u proteine. Bar neki od tih nekodirajućih gena učestvuju u kontroli funkcije drugih gena.
To bi moglo objasniti kako Y hromozom utiče na aktivnost gena na drugim hromozomima. Gubitak Y menja ekspresiju pojedinih gena u ćelijama koje stvaraju krv, kao i u onima koje regulišu imunološku funkciju. Može indirektno uticati i na diferencijaciju krvnih ćelija i funkciju srca.
Kompletna DNK sekvenca ljudskog Y hromozoma dešifrovana je tek pre nekoliko godina, pa se očekuje da će buduća istraživanja razjasniti na koji način pojedini geni doprinose negativnim zdravstvenim efektima povezanim sa njegovim gubitkom.
