Istraživači koji proučavaju široko korišćeni lek otkrili su neočekivani ćelijski proces koji može ometati rani razvoj mozga.
Lek koji se široko koristi za kontrolu epilepsije, migrena i bipolarnog poremećaja već dugo nosi ozbiljno upozorenje za trudnice. Valproična kiselina je poznata po tome što povećava rizik od urođenih mana, ali naučnici su se dugo mučili da objasne kako tačno dolazi do ovog oštećenja. Novo istraživanje nudi jasniji odgovor ukazujući na neočekivani biološki proces koji ometa rani razvoj mozga.
Senescencija kao ključni problem
U studiji objavljenoj u časopisu PLOS Biology, istraživači predvođeni Bilom Kizom sa Instituta za genetiku i molekularnu i ćelijsku biologiju u Francuskoj otkrili su da valproična kiselina (VPA) može primorati ključne ćelije u razvijajućem embrionu da uđu u stanje koje se naziva senescencija.
U ovom stanju, ćelije prestaju da se dele i funkcionišu kako bi trebalo. Iako se senescencija često povezuje sa starenjem ili odgovorom organizma na oštećenje, njena pojava tokom ranog razvoja može poremetiti formiranje osnovnih struktura.
Taj poremećaj može pomoći da se objasni širok spektar problema uočenih kod dece izložene VPA pre rođenja. Decenijama su lekari dokumentovali hiljade takvih slučajeva, uključujući defekte neuralne cevi kao što je spina bifida, razlike u izgledu lica i srčane anomalije.
Istraživanja su takođe pokazala da približno jedno od troje izložene dece kasnije ima kognitivne poteškoće ili im se dijagnostikuje poremećaj iz spektra autizma.
Šta se dešava na ćelijskom nivou?
Da bi ispitali šta se dešava na ćelijskom nivou, tim je kombinovao eksperimente na miševima sa studijama koje koriste ljudske organoide, male trodimenzionalne modele razvijajućeg tkiva uzgajane u laboratoriji. Ovi modeli omogućili su istraživačima da detaljno posmatraju rani razvoj mozga.
Otkrili su da VPA specifično utiče na neuroepitelne ćelije, populaciju matičnih ćelija koje se normalno umnožavaju i daju početak mozgu i kičmenoj moždini. Umesto da nastave da rastu, mnoge od ovih ćelija ulaze u senescenciju, čime se efektivno smanjuje broj ćelija potrebnih za izgradnju zdravog nervnog sistema.
Efekti na embrione i uloga molekula p19Arf
Tri embriona miša, predstavljena u studiji, opisuju kako teratogeni lek valproična kiselina može izazvati neurorazvojne urođene mane kod miševa, uključujući mikrocefaliju i ekzencefaliju.
Embrion sa leve strane je normalan, bez izloženosti valproičnoj kiselini. Embrion u sredini je manji i ima mikrocefaliju, dok embrion sa desne strane pokazuje ekzencefaliju. Srednji embrion i onaj sa desne strane bili su izloženi valproičnoj kiselini. Autor: Murijel Rin (CC-BY 4.0)
Istraživači su ovaj efekat povezali sa molekulom koji se naziva p19Arf, za koji se čini da deluje kao okidač za odgovor senescencije. Kada su miševi genetski modifikovani tako da nemaju p19Arf, neki od najupečatljivijih efekata povezanih sa VPA su nestali.
Ove životinje nisu razvile mikrocefaliju, stanje koje karakteriše smanjena veličina glave, i izbegle su određene promene u aktivnosti gena povezane sa poremećajem iz spektra autizma. Ipak, druge anomalije su se i dalje javljale, što ukazuje da VPA remeti razvoj kroz više različitih mehanizama.
Ponovno razmatranje uloge senescencije u razvoju
Ovi nalazi ukazuju na manje poznat faktor rizika u embrionalnom razvoju. Ćelijska senescencija je tradicionalno proučavana u kontekstu starenja i prevencije raka, gde može služiti kao zaštitni mehanizam. Ova studija pokazuje da isti proces, kada se aktivira u pogrešno vreme, može umesto toga poremetiti normalan razvoj.
„Ukupno gledano, otkriće da atipična aktivacija senescencije u embrionu može poremetiti razvoj otvara intrigantnu mogućnost da ona može doprineti i defektima u drugim razvojnim kontekstima koje nismo proučavali.“
Murijel Rin, prva autorka studije, naglasila je šire implikacije: „Dok je ćelijska senescencija dugo bila povezivana sa starenjem i bolestima povezanim sa starenjem, sada pokazujemo da aberantna indukcija senescencije može takođe doprineti razvojnim defektima.
Kako je valproična kiselina snažno povezana sa kognitivnim poremećajima i poremećajem iz spektra autizma, ova studija sada uvodi uzbudljivu vezu sa senescencijom, što podržava potrebu za dodatnim istraživanjima.“
Istraživači su takođe objavili prateći rad u časopisu The FEBS Journal, u kojem dodatno proširuju ove nalaze. U njemu tvrde da nepravilno regulisana ćelijska senescencija može imati širu ulogu u razvojnim poremećajima, ukazujući da bi mogla biti nedovoljno prepoznat uzrok urođenih mana izvan onih povezanih sa valproičnom kiselinom.
