Истраживачи који проучавају широко коришћени лек открили су неочекивани ћелијски процес који може ометати рани развој мозга.
Лек који се широко користи за контролу епилепсије, мигрена и биполарног поремећаја већ дуго носи озбиљно упозорење за труднице. Валпроична киселина је позната по томе што повећава ризик од урођених мана, али научници су се дуго мучили да објасне како тачно долази до овог оштећења. Ново истраживање нуди јаснији одговор указујући на неочекивани биолошки процес који омета рани развој мозга.
Сенесценција као кључни проблем
У студији објављеној у часопису PLOS Biology, истраживачи предвођени Билом Кизом са Института за генетику и молекуларну и ћелијску биологију у Француској открили су да валпроична киселина (VPA) може приморати кључне ћелије у развијајућем ембриону да уђу у стање које се назива сенесценција.
У овом стању, ћелије престају да се деле и функционишу како би требало. Иако се сенесценција често повезује са старењем или одговором организма на оштећење, њена појава током раног развоја може пореметити формирање основних структура.
Тај поремећај може помоћи да се објасни широк спектар проблема уочених код деце изложене VPA пре рођења. Деценијама су лекари документовали хиљаде таквих случајева, укључујући дефекте неуралне цеви као што је спина бифида, разлике у изгледу лица и срчане аномалије.
Истраживања су такође показала да приближно једно од троје изложене деце касније има когнитивне потешкоће или им се дијагностикује поремећај из спектра аутизма.
Шта се дешава на ћелијском нивоу?
Да би испитали шта се дешава на ћелијском нивоу, тим је комбиновао експерименте на мишевима са студијама које користе људске органоиде, мале тродимензионалне моделе развијајућег ткива узгајане у лабораторији. Ови модели омогућили су истраживачима да детаљно посматрају рани развој мозга.
Открили су да VPA специфично утиче на неуроепителне ћелије, популацију матичних ћелија које се нормално умножавају и дају почетак мозгу и кичменој мождини. Уместо да наставе да расту, многе од ових ћелија улазе у сенесценцију, чиме се ефективно смањује број ћелија потребних за изградњу здравог нервног система.
Ефекти на ембрионе и улога молекула p19Arf
Три ембриона миша, представљена у студији, описују како тератогени лек валпроична киселина може изазвати неуроразвојне урођене мане код мишева, укључујући микроцефалију и екзенцефалију.
Ембрион са леве стране је нормалан, без изложености валпроичној киселини. Ембрион у средини је мањи и има микроцефалију, док ембрион са десне стране показује екзенцефалију. Средњи ембрион и онај са десне стране били су изложени валпроичној киселини. Аутор: Муријел Рин (CC-BY 4.0)
Истраживачи су овај ефекат повезали са молекулом који се назива p19Arf, за који се чини да делује као окидач за одговор сенесценције. Када су мишеви генетски модификовани тако да немају p19Arf, неки од најупечатљивијих ефеката повезаних са VPA су нестали.
Ове животиње нису развиле микроцефалију, стање које карактерише смањена величина главе, и избегле су одређене промене у активности гена повезане са поремећајем из спектра аутизма. Ипак, друге аномалије су се и даље јављале, што указује да VPA ремети развој кроз више различитих механизама.
Поновно разматрање улоге сенесценције у развоју
Ови налази указују на мање познат фактор ризика у ембрионалном развоју. Ћелијска сенесценција је традиционално проучавана у контексту старења и превенције рака, где може служити као заштитни механизам. Ова студија показује да исти процес, када се активира у погрешно време, може уместо тога пореметити нормалан развој.
„Укупно гледано, откриће да атипична активација сенесценције у ембриону може пореметити развој отвара интригантну могућност да она може допринети и дефектима у другим развојним контекстима које нисмо проучавали.“
Муријел Рин, прва ауторка студије, нагласила је шире импликације: „Док је ћелијска сенесценција дуго била повезивана са старењем и болестима повезаним са старењем, сада показујемо да аберантна индукција сенесценције може такође допринети развојним дефектима.
Како је валпроична киселина снажно повезана са когнитивним поремећајима и поремећајем из спектра аутизма, ова студија сада уводи узбудљиву везу са сенесценцијом, што подржава потребу за додатним истраживањима.“
Истраживачи су такође објавили пратећи рад у часопису The FEBS Journal, у којем додатно проширују ове налазе. У њему тврде да неправилно регулисана ћелијска сенесценција може имати ширу улогу у развојним поремећајима, указујући да би могла бити недовољно препознат узрок урођених мана изван оних повезаних са валпроичном киселином.
