Развој знатно јефтинијег и ефикаснијег лека за ублажавање симптома спиналне мишићне атрофије код одојчади, циљ је пројекта SMAIPORTACs, који финансира Фонд за науку Србије у оквиру програма Призма.
За те намене, Фонд је наменио 284.781 ЕУР. Нови лекови биће развијени применом вештачке интелигенције. Тим научника са Универзитета у Крагујевцу и Београду ће, током наредне три године, доћи до иновативног лека који ће узроковати разградњу HDAC у протеозомима и тиме успорити или у потпуности зауставити деградацију мишића код SMA (спиналне мишићне атрофије).
У разговору за Новости, вођа тима др Милан Младеновић, ванредни професор Природно-математичког факултета у Крагујевцу, наводи да су, осећајући емпатију према породицама које се боре са SMA, као универзитетски професори и научници сматрали као обавезу да својим радом допринесу у борби против ове болести, надајући се да ће њихови напори кроз неколико година резултовати лековима којима се олакшају симптоми ове тешке болести. Тако је окупљен тим биохемичара, генетичара и органских хемичара – ескперата у својим областима.
Наш концепт истраживања замишљен је не да вршимо хемијске модификације хумане DNK и тиме подстакнемо стварање SMN протеина (приступ који се показао неефикасним), већ да покушамо да деактивирамо протеине који окружују DNK, такозване епигенетске протеине и тиме индиректно утичемо на даље одвијање болести – наводи професор Младеновић.
Шта је епигенетика?
Епигенетика је научна дисциплина са изузетном експанзијом и потенцијално великим утицајем на медицину. Наш допринос епигенетици биће и кроз примену вештачке интелигенције за дизајн епигенетских лекова, тиме пратећи најсавременије трендове у хемији, фармацији и медицини.
На крају ће дизајнирани молекули бити хемијски синтетисани и фармаколошки испитани, са надом да ћемо развити изузетно ефикасне лекове у борби против SMA.
Истиче да је постојећи лек золгенсма генетска терапија, односно део генетског материјала једног за нас безопасног аденовируса, који када се унесе у хумани генетски материјал, треба да стимулише поновно стварање SMN протеина. На сличан начин функционишу и бројне вакцине против других болести, које се годинама употребљавају у медицини. Ипак, припрема таквог лека и сам процес давања терапије је јако скуп и износи 2,2 милиона америчких долара по терапији.
Као што сам већ наговестио, лекови које ћемо развијати неће утицати на DNK, већ на протеине који окружују DNK бебе – објашњава професор Младеновић.
Након прегледа научне литературе, установили смо да би симптоми SMA могли бити значајно, ако не и у потпуности ублажени ако би се активност једног епигенетског протеина који се назива хистон деацетилаза 4, скраћено HDAC4, потпуно искључила.
Наиме, HDAC4 у мишићима стимулише друге протеине да доприносе одумирању мишића код SMA. Управо је начин на који бисмо искључили активност HDAC4 јединствен у лечењу SMA и до сада није тестиран.
Тим који побеђује
Поред професора Младеновића, руководиоца пројекта, у тиму су др Невена Томашевић, такође са Природно-математичког факултета Универзитета у Крагујевцу, надлежна за истраживања на нивоу епигенетских протеина, др Сања Матић са Института за информационе технологије Универзитета у Крагујевцу, експерт у области генотоксикологије и имунобиологије, која ће спровести имунолошка и истраживања на ескперименталним животињама.
Такође, део екипе су и др Владимир Савић и његов тим са Фармацеутског факултета Универзитета у Београду, који чине др Милена Симић, др Гордана Тасић и др Предраг Јовановић, експерти у области органске синтезе, који ће и синтетисати дизајнирање лекове.
Професор Младеновић са сарадницима захваљује се Влади Републике Србије и Удружењу за ретке болести на напорима које улажу да се SMA благовремено дијагностикује и да се сваком оболелом детету финансира лечење, као и Фонду за науку који је препознао и финансијски подржао напоре научника у развоју нових лекова против SMA.
Пројекат SMAIPTORACs развиће посебне лекове користећи такозвану PROTAC технологију, који ће бити способни да лоцирају протеин HDAC4 у ћелији и да га једноставно преместе у њене посебне делове, који се називају протеозоми, где ће се извршити нарушавање структуре HDAC4, а самим тим и активности.
Након циљане деградације HDAC4, привремено би се (до биосинтезе нове количине протеина) успорило напредовање SMA. Наши научници су мишљења да би PROTAC молекули били јако бенефитни пре, током и након терапије са леком золгенсма и да би умногоме убрзали опоравак од SMA.
Циљ пројекта
Циљ је да применом вештачке интелигенције на рационалан начин развијемо свега пар PROTAC молекула који ће проћи све фазе лабораторијских и клиничких испитивања и користити као лекови – наводи вођа тима. Суштина је да се рационално користе екпериментални ресурси и развију само лекови који ће имати реалне изгледе у борби против SMA.
Иновативни лекови биће знатно јефтинији од лека золгенсма, пре свега јер се ради о молекулима чија ће хемијска синтеза и фармаколошка евалуација бити релативно јефтина и доступна.
– Пут до званичне регистрације наших иновативних лекова и одобравања за употребу код деце најмањег узраста биће дуг и мериће се годинама, јер ће обухватити четири фазе клиничких испитивања које пролази сваки лек – каже професор Младеновић.
Ипак, PROTAC лекови проистекли из пројекта SMAIPROTACs који буду одобрени за употребу код одојчади моћи ће да се аплицирају од најранијег узраста након дијагностиковања SMA јер биосинтеза ензима HDAC4 започиње још у задњем триместру трудноће. Самим тим, чим се дијагностикује SMA, моћи ћемо да смањимо ниво HDAC4 протеина у телу детета.
Потенцијални лекови биће тестирани на више нивоа. Најважнији корак процене у току трајања пројекта SMAIPROTACs подразумева да се на пацовима изазове SMA и да се након тога PROTAC молекули тестирају да ли спречавају одумирање нерава и мишића код пацова.
Испитивања на лабораторијским пацовима даће јасне смернице који ће лекови бити упућени у даље процесе предклиничких и клиничких испитивања јер су у питању модел организми који су генетички слични човеку – наводи др Младеновић.
Примењиваћемо стандарне процедуре рада са експерименталним животињама за које смо добили све неопходне етичке дозволе. Истраживања на лабораторијским пацовима биће и круна нашег пројекта. Свака даља клиничка истраживања биће у сагласности са заинтересованим фармацеутским компанијама.
